Esketamina: Următorul pas în evoluția antidepresivelor

De-a lungul decadelor, medicina a căutat continuu soluții mai bune pentru tratamentul depresiei. Începând cu antidepresivele triciclice în anii '50 și '60, care au reprezentat primii pași în tratamentul farmacologic al depresiei, am avansat către inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI) și inhibitorii serotoninei și norepinefrinei (SNRI) în anii '80 și '90. 

Aceste medicamente au adus ameliorări semnificative, dar au avut și limitările lor. Esketamina reprezintă următorul pas în această evoluție, oferind speranță pentru milioane de pacienți care nu au răspuns la tratamentele tradiționale.

Spravato - mai mult decât un antidepresiv

Spravato nu este doar un alt antidepresiv. Este denumirea comercială a esketaminei, un derivat al ketaminei, cunoscut anterior ca anestezic, care acționează printr-un mecanism complet diferit de cel al antidepresivelor existente. 

A fost aprobat de FDA în 2019 ca tratament pentru depresia rezistentă la tratament, marcând o abordare complet nouă în combaterea acestei boli debilitante. 

Aproximativ 30% dintre pacienții cu tulburare depresivă îndeplinesc criteriile pentru depresie rezistentă la tratament, fără un răspuns terapeutic pozitiv chiar și după încercarea a două sau mai multe medicamente antidepresive.

Depresia în context global

Depresia este adesea înțeleasă greșit ca fiind doar o stare de tristețe profundă. În realitate, este o tulburare complexă care afectează mintea și corpul în multe moduri. 

Anhedonia, de exemplu, este incapacitatea de a simți plăcere din activitățile care în mod normal ar fi plăcute. Abulia se referă la lipsa de motivație și inițiativă. Aceste simptome, împreună cu multe altele, pot duce la o calitate scăzută a vieții și la un risc crescut de suicid.

Conform Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), depresia este principala cauză de dizabilitate la nivel mondial. Raportul OMS din 2017 estimează că sunt peste 320 milioane de persoane care suferă de această boală, iar incidența este în creștere. Depresia netratată este un factor major de risc pentru sinucidere, cu aproximativ 800.000 de persoane care își iau viața în fiecare an.

Esketamina și efectele rapide 

Ceea ce face esketamina atât de specială este capacitatea sa de a produce efecte terapeutice rapide. Mulți pacienți raportează ameliorări în câteva ore sau zile de la administrare, spre deosebire de săptămâni sau chiar luni, cât durează pentru majoritatea antidepresivelor. Acest lucru este crucial pentru pacienții cu risc suicidar. De asemenea, esketamina pare să funcționeze chiar și atunci când alte tratamente au eșuat.

Indicații - ultima alternativă de tratament

Esketamina intranazală este aprobată pentru Tulburarea depresivă rezistentă în combinație cu un antidepresiv oral tradițional. Este indicată ca o ultimă alternativă de tratament pentru acei pacienți la care s-au încercat cel puțin două cure de tratament antidepresiv maximal și de durată corectă fără îmbunătățirea semnificativă a simptomelor.

Istoria ketaminei și a izomerului esketamină

În căutarea unei soluții pentru durerea post-operatorie și pentru a reduce timpul de recuperare, medicii și cercetătorii au descoperit ketamina, o moleculă care avea să schimbe lumea medicinei în moduri neașteptate.

În anii '50, medicii și chimiștii căutau să sintetizeze noi medicamente anestezice cu proprietăți analgezice. PCP (fenciclidina) a fost descoperit de laboratoarele Parke-Davis din SUA. Deși PCP a fost eficientă ca analgezic la animale, a avut efecte secundare nedorite, ceea ce a dus la căutarea unei alternative.

După dezvoltarea PCP, ketamina, un analog structural apropiat, a fost sintetizată pentru prima dată în 1962. În 1964, tratamentele cu ketamină au fost testate pe voluntari. Participanții au descris o senzație de plutire în spațiu, fără nicio senzație în membre. Deși avea multe dintre proprietățile anestezice și analgezice ale PCP, ketamina a produs mai puține efecte secundare adverse. 

În anii '70, au început studiile clinice pentru infuziile cu ketamină în Franța. Deși ketamina a fost un analgezic potent, a avut efecte secundare precum halucinațiile și senzația de disociere. În SUA, FDA a aprobat utilizarea ketaminei ca anestezic pentru soldații din războiul din Vietnam. Cu toate acestea, din cauza potențialului său de abuz și a simptomelor asemănătoare cu cele ale drogurilor psihedelice, utilizarea sa medicală a scăzut spre sfârșitul anilor '70. 

După ce utilizarea ketaminei ca anestezic a scăzut în anii '70, interesul pentru această moleculă nu a dispărut complet. În deceniile care au urmat, cercetătorii au început să exploreze potențialul terapeutic al ketaminei în afara domeniului anesteziei. Studiile preliminare au arătat că, la doze mult mai mici decât cele folosite în anestezie, ketamina avea un efect antidepresiv rapid și puternic. Acest lucru a stârnit un interes crescut în comunitatea medicală, ducând la cercetări aprofundate asupra mecanismului de acțiune al ketaminei și al potențialului său ca tratament antidepresiv. 

Esketamina, izomerul ketaminei, a fost identificată ca având un profil de siguranță mai bun și, în același timp, păstrând proprietățile antidepresive ale ketaminei. Această descoperire a deschis calea pentru dezvoltarea esketaminei ca tratament antidepresiv, culminând cu aprobarea sa de către FDA în 2019.

Dozele pentru obținerea efectului anestezic sunt incomparabil mai mari, iar modul de administrare este injectabil. În contrast, esketamina produce efectul antidepresiv cu doar două pufuri intranazale.

Această moleculă veche continuă să ofere speranță și alinare pacienților din întreaga lume, demonstrând că, uneori, soluțiile la problemele moderne pot fi găsite în locuri neașteptate.

Esketamina acționează pe receptorii NMDA

Esketamina nu acționează direct pe căile serotoninergice, precum antidepresivele orale, ci pe receptorii NMDA. Ketamina și izomerul său, esketamina, sunt antagoniști non-competitivi ai receptorului glutamat N-methilD-aspartat (NMDA) ceea ce înseamnă că blochează activitatea acestor receptori în creier. Se crede că acest mecanism de acțiune este responsabil pentru efectele sale rapide și puternice.

Efecte adverse

Orice tratament vine cu efecte secundare, iar esketamina nu face excepție. Efectele secundare pot varia de la amețeli și greață, până la creșterea tensiunii arteriale și disociere. 

• Disocierea se referă la o gamă de experiențe care pot include distorsiuni tranzitorii ale timpului și spațiului, schimbări în percepția a ceea ce simt, văd sau aud oamenii sau sentimentul subiectiv de a fi separat de mediul înconjurător sau de propriul corp. În studiile clinice 3% dintre pacienți au experimentat disociere după administrarea Spravato.

• Tulburări ale conștienței (sedare): variază de la somnolență ușoară la pierderea conștiinței sau anestezie. În studiile clinice, 21% dintre pacienți au experimentat tulburări ale conștiinței după administrarea Spravato.

• Hipertensiune arterială: Creșterea tensiunii arteriale după administrarea medicamentului. Este un efect advers comun observat (10%).

• Simptome gastrointestinale: greață (27%) și vărsături (11%).

• Simptome neurologice: Includ simptome precum amețeală (31%), somnolență (18%), gust metalic (18%) și vertij (16%).

• Abuz și dependență

Evenimentele adverse din studiile clinice au fost tranzitorii și s-au rezolvat de la sine în maxim 1,5 ore după administrare.

Contraindicații

Există anumite situații în care Spravato nu este recomandat.

Pacienți pentru care creșterea tensiunii arteriale sau a presiunii intracraniene prezintă un risc major:

• Pacienții cu boală vasculară anevrismală (inclusiv la nivel intracranian, toracic sau al aortei abdominale sau al arterelor periferice).

• Pacienți cu antecedente de hemoragie intracerebrală.

• Eveniment cardiovascular recent (în ultimele 6 săptămâni), inclusiv infarct miocardic.

• Sarcină.

• Alergie la esketamină.

Cost și accesibilitate

Esketamina este un tratament inovator, dar și costisitor. Cu toate acestea, în România, Casa de Asigurări compensează acest medicament, ceea ce înseamnă că pacienții pot beneficia de tratament gratuit.

Mod de administrare

Spravato este un spray nazal, ceea ce înseamnă că este administrat direct în nas. Aceasta este o abordare diferită față de majoritatea antidepresivelor, care sunt administrate oral. Pacienții trebuie obligatoriu să rămână sub supraveghere medicală timp de cel puțin două ore după administrare pentru a se asigura că nu apar efecte secundare grave.

Concluzie

Esketamina reprezintă o nouă direcție promițătoare în tratamentul depresiei rezistente la tratament. Cu toate acestea, este esențial ca pacienții să fie monitorizați îndeaproape pentru posibile efecte secundare și să primească terapia într-un cadru controlat.

Dacă doriți să aflați mai multe despre tratamentele pentru depresie și cum pot ele să vă ajute, contactați un specialist și discutați despre opțiunile de tratament disponibile pentru dumneavoastră.

Referințe:

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/spravato-epar-product-information_ro.pdf

https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2618635

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/211243Orig1s000MedR.pdf

https://www.jnj.com/spravato-esketamine-nasal-spray-authorised-in-europe-for-the-rapid-reduction-of-depressive-symptoms-in-a-psychiatric-emergency-for-patients-with-major-depressive-disorder

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK572277/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6534172/pdf/ptj4406340.pdf

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK572204/

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-nasal-spray-medication-treatment-resistant-depression-available-only-certified

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9922941/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9112628/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5126726/